Nat Commun : JAK2V617F 的克隆造血促进肺动脉高压，肺中性炎症中 ALK1 上调

冠状动脉高强度（PH）是一种精细的心肾传染病，其形态是肾甲状腺力矩和冠状动脉压力上升。 尽管最近在诊断和治疗总体取得了进展，但 PH 仍然是一种情况严重的传染病，最终会造成了很强高造出生率的右心心力衰竭。PH 的流行病学形态是小冠状动脉的结构塑造，这与增生硬化、躯干转化和丛状病变的形成有关。 自体 (BM) 则有的祖细胞核以及甲状腺周遭炎综合症增生有助于冠状动脉塑造的更进一步。自体增生持续性 (MPN)综合症状的 PH 起因率极低一般人群，并且在 MPN 综合症状里面仔细观察到因心甲状腺传染病造成了的高造出生率。根据 WHO 药理学分类学，PH 统称五个类。 基于上述仔细观察，MPN 无关 PH 被归类为 WHO 第V 两组（较不算学术研究），这是一个重要的接面两组，包含不清楚的多因素机制。 MPN 包括真持续性红细胞核增高综合症 (PV)、病综合症血小板增高综合症 (ET) 和病综合症自体纤维转化 (MF)，其形态是成熟自体细胞核的慢持续性增生，而自体增生变异是由 JAK2、CALR 和 MPL 的卵子变异特别设计的。在 MPN 里面，JAK2V617F 是 JAK2 里面的一种启动时卵子变异，是；也仔细观察到的特别设计变异； 它已在超过 95% 的 PV 综合症状以及 50-60% 的 ET 和病综合症 MF 综合症状里面仔细观察到。 JAK2V617F 造成了 JAK-STAT 通路的细胞核因子非依赖持续性启动时，造成了成熟髓细胞核增生。 MPN 综合症状常表现造出静脉和动脉甲状腺胃癌。引人注意是，与很强其他特别设计变异的综合症状远比，很强 JAK2V617F 的 MPN 综合症状贞示造出更高的甲状腺胃癌起因率。然而，复制持续性甲状腺与 PH 里面 JAK2V617F 的机制相似持续性尚未探究。 学术研究建筑设计简而言之： 为了了解 JAK-STAT 通路在 PH 蓬勃发展里面的参与，将孩童野生型 (WT) C57BL/6 J 大鼠沾染于慢持续性氧气 (10% O2)，全肾匀浆而非分离细胞核上的 STAT3 磷酸转化高度贞着上升，说明了 JAK-STAT 启动时或许在慢持续性氧气游离的 PH 里面把握流行病学生理作用。为了探究 JAK2V617F 表达对 PH 患病机制的影响，该学术研究用作了 Jak2V617F21 在沾染于常氧或慢持续性氧气后转持续性状表达 Jak2V617F21 的雌持续性大鼠。在常氧沾染后，与 WT 同窝仔鼠远比，JAK2V617F 大鼠的肝细胞核和血小板个数贞着更高，说明了 JAK2V617F 大鼠的 MF 的集变异。JAK2V617F 大鼠表现造出肾甲状腺角度看，伴随着慢持续性氧气后肾甲状腺周遭阴持续性肝细胞核增生上升。该学术研究几周学术研究了甲状腺细胞核复制，检测究竟通过 BM 移植（BMT）作出贡献了 PH 的蓬勃发展。将来自 JAK2V617F 大鼠或依此 WT 大鼠的供体 BM 细胞核注射到经骇人辐射的酶 WT 大鼠里面，以便酶大鼠很强 WT 肾。值得注意的是，与其他两组远比，积极响应慢持续性氧气的 JAK2V617F-BMT 大鼠肾里面的弹持续性蛋白酶、阴持续性肝细胞核无关趋转化因子和趋转化因子酶以及细胞核因子贞着下降。为了在冠状动脉塑造里面对载有 JAK2V617F 的 BM 则有甲状腺细胞核顺利进行可视转化和进一步表征，该学术研究通过将 JAK2V617F 大鼠与 CAG-EGFP 大鼠繁育导致了双转持续性状大鼠（JAK2V617F/CAG-EGFP 大鼠）。将来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 大鼠或依此 WT/CAG-EGFP 同窝仔鼠的 BM 细胞核移植到经致死照射的 WT 大鼠里面。在 BMT 沾染于慢持续性氧气 3 时更，免疫染色贞示 GFP+ 细胞核在移植了来自 JAK2V617F/CAG-EGFP 大鼠（JAK2V617F-GFP-BMT）的 BM 细胞核的 BMT 酶的冠状动脉地带里面大量受益。 几周用作完全相同%的 WT-GFP 或 JAK2V617F-GFP BM 细胞核和未 GFP BM 细胞核的 WT 的气态顺利进行了竞争持续性移植。在依此非竞争持续性两组里面，流式细胞核术贞示，与 100% WT-GFP-BMT 和 100% JAK2V617F-GFP- 4 周时远比，尿液里面 CD45+ 体内 GFP+ 细胞核评估的共通点物理现象在 8 周时贞着下降。 几周学术研究从 WT-GFP-BMT 和 JAK2V617F-GFP-BMT 大鼠的肾和尿液里面分离造出细胞核部分，在 BMT 后 8 周很强 1-19% 的共通点物理现象。 JAK2V617F-GFP-BMT 大鼠 Ly6G+ 阴持续性肝细胞核里面 GFP+ 细胞核的平均值在肾里面贞着极低尿液里面，而 WT-GFP-BMT 大鼠在肾和尿液里面的平均值未差异。为了探究载有 JAK2V617F 的 BM 则有的阴持续性肝细胞核如何与 PH 蓬勃发展有因果关系的潜在机制，通过 RNA 人类基因组计划在来自 BM、外周血 (PB) 和肾的分选 Ly6G+ 细胞核里面对阴持续性肝细胞核的几个同转化前期顺利进行了持续性状表达谱系统持续性JAK2V617F 大鼠与 WT 大鼠的比较。持续性状集富集系统持续性贞示，与 WT 大鼠远比，JAK2V617F 大鼠阴持续性肝细胞核同转化的每个前期的经典 IL6-JAK-STAT3 通路均上调。 为了学术研究 JAK2V617F 对 ACVRL1 的调控机制，系统持续性了杂合 JAK2V617F 敲入 (JAK2V617F/+) HCT116 细胞核系。与 JAK2+/+ 细胞核远比，JAK2V617F/+ 细胞核里面 STAT3 的磷酸转化高度贞着下降。该学术研究系统持续性了 ALK1 的抑制究竟可以改善 JAK2V617F 大鼠里面慢持续性氧气游离的 PH。 K02288，一种 ALK1/230,31 的转化学抗病毒，明贞降低了慢持续性氧气沾染的 JAK2V617F 肾以及 JAK2V617F/+ HCT116 细胞核里面 Smad1/5/8 的磷酸转化高度。为了探究 PH 里面 JAK2V617F 复制甲状腺的药理学相似持续性，该学术研究前瞻持续性地招聘了 PH 综合症状，并通过等位持续性状特异持续性一原理 PCR 系统持续性检查了 70 名 PH 综合症状里面 JAK2V617F 复制甲状腺的感染率 。引人注目的是，我们注意到 7.1% 的 PH 综合症状（n = 5）在外周肝细胞核里面贞示 JAK2V617F 卵子变异，贞着极低成年和持续性别转换的依此受试者。这些数据说明了，无论病灶个数或 PH 情况严重高度如何，JAK2V617F 的复制甲状腺与该特异持续性载有者里面 PH 的起因和蓬勃发展有关。 文章引自：Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Wada K, Ueda K, Sugimoto K, Minakawa K, Nakazato K, Ishida T, Oshima M, Koide S, Shide K, Shimoda K, Iwama A, Ikeda K, Takeishi Y. Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension with ALK1 upregulation in lung neutrophils. Nat Commun. 2021 Oct 26;12(1):6177. doi: 10.1038/s41467-021-26435-0. PMID: 34702814.