基于肠促胰素的血糖压制：未来 50 年的发展

肠；也大肠素（Incretin）是一类在食材摄取物质焦虑下，由排泄内增生巨噬细胞合成增生的荷尔蒙，可通过增进β巨噬细胞的大肠岛素增生、依赖性α巨噬细胞不适当的大肠升牛奶素增生、阻碍胃排空及依赖性血糖等多个间接地参与机体皮质醇稳态调节。

在过去的十年里，基于肠；也大肠素的化疗抑药剂，仅限于大肠高皮质醇素样酶 1（GLP-1）酶同样性和二酶基酶酶（DPP-4）衍生物，提高了对 2 型式乳癌的全面性管理。在此之同一时间的化疗同样仅限于长效 GLP-1 酶同样性、GLP-1 甘氨酸和基础性大肠岛素以分开比例复合的混合成药剂以及表皮替换成的可依然输注 GLP-1 酶同样性的微型式渗透泵。

预见，用泻药或诱发 GLP-1 甘氨酸有也许已是现实。此外，用泻药；也 GLP-1 增生剂如通过 G 蛋白偶联酶、核法尼醇 X 酶（FXR）以及 G 蛋白偶联胆汁酸酪氨酸酶（TGR5）在此之同一时间仍在分析阶段。

GLP-1 与其它消化道荷尔蒙如 YY 酶、大肠高皮质醇素、胃泌素、依赖性；也大肠岛素（GIP）、肠；也大肠酶酶、大肠泌素，血管活性肠酶（VIP）以及轴突腺苷酸环化酶酪氨酸酶（PACAP）的联结也许增加 GLP-1 增加皮质醇和身高的效不应。基于肠；也大肠素化疗在其它课题的不应应用于也受到日益多的非议，如 1 型式乳癌、牛奶代谢所致、成年人、多囊卵巢综合症、非酒精性脂肪组织性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪组织性肝炎（NASH）、甚至神经ACS病因等特别。

因此，在预见几年基于肠；也大肠素的化疗也许并不局限于 2 型式乳癌。这篇文章是 Diabetologia 杂志「预见 50 年」活动评论系列之同一时间的一篇，以纪念活动 Diabetologia 杂志创建五十周年（1965–2015）。

基于肠；也大肠素化疗的「同一时间世和今生」

基于肠；也大肠素化疗的演进是降牛奶新抑药剂基础性分析非常取得成功且具代表性的比如说。在人体分析之同一时间找到，用泻药和肌肉口服后大肠岛素增生的增加量有所不同，随后找到这一情况的原因是肠；也大肠素 GIP 和 GLP-1 的抑制作用。分析者合成和化学合成了这些酶荷尔蒙并通过肌肉口服至 2 型式乳癌病患，由此找到了 GLP-1 的降牛奶活性。后来，DPP-4 衍生物被确认为提高诱发 GLP-1 的理论上间接地。

今天，有有所不同类型式的 DPP-4 衍生物可以用到，尽管其结构和泻药代动力学有所相异，但这些中间体的泻药效学特点和临床大体相似。各种 GLP-1 甘氨酸已引入有所不同的延长模式（如反之亦然、脂肪组织酸侧链、共价偶联大分子以及化学合成基于微球的缓效药剂）。

一般而言，GLP-1 甘氨酸可以划分短效（主要管控餐后皮质醇）和长效（24 小时具备活性、主要管控短时间皮质醇及减小餐后皮质醇波动）两种药剂。有所不同 GLP-1 甘氨酸和 DPP-4 衍生物的特点使得基于肠；也大肠岛素的化疗较为个性化。

基于肠；也大肠素化疗的同一时间途：在此之同一时间并能看得见的

GLP-1 酶同样性课题近来的演进主要集之同一时间在长效药剂（即每周或非常但会口服一次）和非常加便捷的给泻药系统及口服刷设备。在此之同一时间，各种一周一次 GLP-1 酶同样性并未有被引进或处于临床研究阶段。鉴于其化疗窗窄小，定义为降牛奶效用和胃排泄阿司匹林二者之间的平衡，相对既有的中间体，预见的长效 GLP-1 酶同样性大幅度提高治果而阿司匹林减小看来不太也许。

其它仅限于表皮替换成的微型式渗透泵，并能连续 6 个月或非常但会释放比德那酶。另外，有些各地区有 GLP-1 甘氨酸和基础性大肠岛素以分开比例混合成的复合剂。这种混合成药剂与个别中间体相对优势在于全面性上能非常好地管控牛奶化血红蛋白（HbA1c）且较 GLP-1 酶同样性单泻药化疗恶心阿司匹林显现百余人非常低。

与开发新长效中间体/药剂的演进趋势相对不应，全面性揭示其化疗潜力甚至短效 GLP-1 甘氨酸对于管控餐后皮质醇也将已是热点。预见中间体的半衰期较短效药剂非常短仅 1 ~2 h，这些中间体也许作为长效 GLP-1 酶同样性或甘氨酸对基础性大肠岛素化疗的补充。短效 GLP-1 甘氨酸的一个缺点是恶心和咳嗽的显现百余人非常高。在此之同一时间，一周一次的用泻药 DPP-4 衍生物也正在分析之同一时间。

基于肠；也大肠素化疗的同一时间途：在此之同一时间还未有看得见的

给泻药的新间接地

肌肉口服 GLP-1 并能实质上使皮质醇恢复正常，且 GLP-1 甘氨酸具较强的降皮质醇效不应，但皮射仍不能使许多病患皮质醇恢复正常。经过DPP-4 衍生物化疗，HbA1c

其它给泻药方法有仅限于：诱发药剂，但肺部之同一时间 GLP-1 的局部增殖效不应也许限制这种方法有；黏膜或直肠给泻药，过去并未有有所揭示，但不太也许在临床实践之同一时间不应应用于；GLP-1 反之亦然离开人体肺部脏（如腹腔或肌肉口服）的给泻药间接地在预见也许只能全面性揭示。

减弱诱发 GLP-1 增生是预见有一点揭示的策略。在此之同一时间针对排泄 L 巨噬细胞 G 蛋白偶联酶（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略理论上并能管控皮质醇，但管控皮质醇理论上的中间体必需性差。其它同样仅限于摄取预负荷，主要是酵素成分。事实上，减肥切除术诱发 GLP-1 电导率增加了约 5 – 10 倍，这强烈支持焦虑诱发 GLP-1 增生的早先，但是在此之同一时间还未有找到理想的焦虑 L 巨噬细胞增生 GLP-1 的方法有。

可以所想，在预见 50 年，免疫学也许超出一个较广的临床不应应用于水平。通过免疫学技术，大肠高皮质醇素原通过免疫学技术（如利用腺病毒）转移到其它类型式的巨噬细胞也许会造成了诱发 GLP-1 增生增多。

GIP 酶同样性和拮抗剂

由于其并能减弱餐后焦虑大肠岛素增生的心理抑制作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降牛奶抑药剂。然而，有所不同于 GLP-1，GIP 在 2 型式乳癌病患之同一时间；也大肠岛素增生抑制作用并不明显，甚至有报导 GIP 并能增加大肠高皮质醇素水平。在高皮质醇啮齿动物之同一时间，化学修饰的 GIP 甘氨酸具一定的降皮质醇效不应，但并没在 2 型式乳癌病患之同一时间进行测试者。

同时，在啮齿类啮齿动物之同一时间，GIP 拮抗剂并能提高大肠岛感性阻止成年人演进，但同样地，这类化物也并未有在乳癌或成年人病患之同一时间进行测试者。鉴于 GIP 在增进大肠岛素增生和脂肪组织沉积特别存在大部分相反的效不应，我们不能肯定 GIP 酶同样性或拮抗剂能发挥化疗抑制作用。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酶类荷尔蒙也有降牛奶抑制作用。在啮齿动物之同一时间，酪氨酸大肠高皮质醇素酶并能提高成年人和大肠岛素抵挡。虽然 GIP 和大肠高皮质醇素在 2 型式乳癌和成年人病患之同一时间的临床化疗之同一时间看来并没表现出足够的论据，但在刚刚的将来这些荷尔蒙与 GLP-1 非典型式也许已是一种新的化疗策略。通过激发混合成酶，各种酶可以复合物酪氨酸或阻断。如胃泌酸调节素不仅能酪氨酸 GLP-1 也能酪氨酸大肠高皮质醇素酶。混合成酶的合成使抑药剂对有所不同酶的亲和力差分。

三重同样性可抑制作应用于 GLP-1、GIP 和大肠高皮质醇素酶。理论上来说，联合酶的抑制作用不某种程度不错，然而，由于生殖荷尔蒙抑制作用的重复性以及每种酶阿司匹林的叠加，调整混合成酶结构使身高和皮质醇管控超出最佳效用仍具一定的挑战。另外的一个挑战是临床同一时间分析向临床分析的过渡，由于存在物种的相异，在人体之同一时间只能调整与有所不同酶亲和力二者之间的平衡以超出最佳效用。

来自排泄的其它抑药剂化疗靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确认为最重要的具肠；也大肠素抑制作用的荷尔蒙，其它排泄来源的物质也参与了牛奶和能量稳态调节，从而已是预见的化疗靶点。如叫做 L 巨噬细胞的荷尔蒙酶 YY（PYY）具较强的依赖性血糖的效不应，也许为化疗成年人和 2 型式乳癌提供另外的间接地。相反，由胃ε巨噬细胞增生的血清素，并能增进无助。

因此，拮抗血清素的抑制作用也许已是增加身高的理论上策略。其他消化道荷尔蒙，如胃泌素、大肠泌素、胆囊收缩素、血管活性肠酶以及轴突腺苷酸环化酶酪氨酸酶在心理电导率下可以焦虑大肠岛素增生。因此，理论上这些荷尔蒙可以应用于 2 型式乳癌的化疗。

近来有分析暗示，高电导率胆汁酸与 GLP-1 电导率增加和皮质醇提高有关，也许是通过介导排泄内增生 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 意味著。因此，这些酶也也许已是通过增加 GLP-1 的增生超出化疗目的的潜在靶点。之前，日益多的论据暗示排泄菌群的扭转并能冲击大肠岛感性和代谢。因此，调节排泄细菌的组成也也许已是预见 2 型式乳癌的化疗策略。

从减肥切除术化疗充分之同一时间找到的抑药剂化疗策略

有大量 2 型式乳癌病患通过外科切除术使乳癌减轻，因此，有精神科提出外科切除术可以作为 2 型式乳癌病患甚至一些病态成年人病患的险恶的化疗策略。但顾及介入化疗围切除术期的死亡百余人才会、释放出不良及其它肺炎，我们深信在预见 50 年减肥切除术将继续演进已是一种较广不应应用于化疗大方法有。然而，在此之同一时间的减肥切除术并能指导工作以后的分析，即复制术后毒素的的荷尔蒙变化情况的抑药剂化疗策略。

到已已确定，分析重点在于肠；也大肠素 GIP 和 GLP-1。揭示减肥切除术乳癌减轻的机制也许有助于已确定其它潜在的保守化疗策略的因素。这些机制仅限于消化道荷尔蒙增生的扭转、胃排泄释放出和胆汁酸增生以及排泄菌群的变化。此外，排泄增生的生长因子，如成纤维巨噬细胞生长因子 19 和 21，也许介导减肥切除术皮质醇的提高。用到泻药理学方法有找到切除术造成了其它因子的变化也许会全面性设法提高皮质醇和身高。

基于肠；也大肠素化疗的必需原因

关于依赖性心动过速（仅 GLP-1 酶同样性）的依然必需性，愈演愈烈大肠腺炎、大肠腺癌、同一时间列腺癌、结肠癌、胆囊炎和心脏心肌梗塞（saxagliptin 的一项试验中之同一时间）的潜在才会已有路透社。然而，在这特别数据之前仍显示出良好的才会收益比。

基于肠；也大肠素化疗的预见适不应症

在此之同一时间，基于肠；也大肠素的化疗主要局限于 2 型式乳癌，但各种分析并未有显示出这些抑药剂在其它适不应症特别有较为广阔的同一时间途。基于肠；也大肠素化疗预见的一个确实适不应症为牛奶耐量受到破坏（IGT）或短时间皮质醇受到破坏（IFG）。已有路透社对于成年人和牛奶代谢受到破坏的人群，GLP-1 酶同样性并能预防措施乳癌的愈演愈烈，化疗时间至少接下来 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验预设 DPP-4 衍生物对牛奶代谢紊乱的生殖有潜在的有益于。但 IFG 或 IGT 并没算是为真正的癌症，因而也没常规的抑药剂化疗指征，这也是这类人群抑药剂化疗的主要阻碍。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的定义有所直觉，这种较绝对的分类方法有在预见只能自省。

妊娠期乳癌病史的性工作者、多囊卵巢综合症性工作者、其它 2 型式乳癌的高危人群以及另一类癌症 NAFLD 和 NASH 也也许从肠；也大肠素化疗之同一时间想得到。

在此之同一时间，成年人的愈演愈烈和流行并未有超出了流行病的高度。GLP-1 酶同样性近来在大部分各地区被批准应用于化疗成年人，以后也有非常多这特别的不应应用于。GLP-1 酶同样性既有的药物和剂型式能否增加身高将证明了其为成年人的终身化疗方法有。这种化疗的潜在有益于（依然身高增加、阻止乳癌和乳癌肺炎仅限于心血管事件）需在大型式用药之同一时间全面性验证。但癌症早期的人群表现出的有益于也许并不在晚期组织损伤并未有演进到不可逆转时显现。

近来的一些分析暗示，可以作为 1 型式乳癌病患大肠岛素化疗的辅助化疗提高病患皮质醇管控。这种联合化疗在预见 50 年是否并能继续用到还将各有不同在其它特别是否有所改进，如免疫化疗或闭环大肠岛素给泻药系统。

基于肠；也大肠素化疗的各种心血管结局的分析在此之同一时间正在进行。如果这些分析%-有心血管特别的想得到，即使皮质醇没明显相异，基于肠；也大肠素的抑药剂也许在冠心病化疗之同一时间不应应用于较广。然而，到已已确定已完成的心血管结局试验未有显示出 DPP-4 衍生物有明显的心脏保护抑制作用，大部分原因也许是分析设计、病人同样和试验接下来时间的局限性。依然化疗或 GLP-1 甘氨酸是否也表现如此现在还尚不明确。

之前，神经ACS病因预见也许已是基于肠；也大肠素化疗的一个适不应症。大量的分析声称，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经ACS癌症的啮齿动物之同一时间组织学和功能得到提高。近来，也有路透社帕金森病病患的记忆和运动障碍也大幅提高，从而预设基于肠；也大肠素医学上在这一课题的化疗潜力。

如何全面性提高肠；也大肠素课题今后的分析？

自 GLP-1 首次确认为大肠岛素；也泌剂已过去 30 年。许多生物化学的认识和化疗方法有来自于一些基础性分析。然而，有关 GLP-1 较广的生物学效不应之同一时间许多新原因将在预见得到解答。预见 50 年，我们希望看得见非常多基于 GLP-1 及具体酶特点的化疗方法有，随着适不应症的范围扩展到而便仅限于降牛奶化疗，根据病患的只能同样最佳的化疗方法有。过去并未有显现了许多令人惊叹的结果，预见一些匪夷所思的找到也许非常加增进该课题的全面性演进。

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撰稿人： 杨茜